Virol J：HPV致癌机制大揭秘！科学家用AI“拆解”病毒蛋白，找到抗癌新靶点

你有没有想过，一种感染了全球近 80% 性活跃人群的病毒，竟能在人体内 “潜伏” 几十年后突然引爆癌症？这就是人乳头瘤病毒（HPV），它不仅是宫颈癌的首要元凶，还是肛门癌、阴茎癌以及部分头颈癌的主要致病因素。尽管 HPV 疫苗已广泛普及，但为何部分亚型的致癌能力远超其他？科学家们一直在寻找答案。

近日，美国特拉华大学的研究团队在《Virology Journal》发表重磅研究，借助人工智能和结构生物学技术，成功 “拆解” 了 HPV 关键蛋白 E2 的结构，锁定了导致癌症风险升高的核心突变（如 HPV52 的 T309P），为抗癌药物研发提供了精准靶点。

HPV 堪称病毒中的 “潜伏高手”，它已存在 4 亿年，拥有超过 200 种亚型，几乎每个人一生中都会至少感染一次。大多数年轻感染者能在两年内靠自身免疫系统清除病毒，但对 40 岁以上人群来说，HPV 可能并未真正消失，而是潜伏在细胞内，等待时机重新激活并诱发癌症。

更令人担忧的是，男性目前缺乏可靠的 HPV 检测方法，很多人直到确诊口腔癌、喉癌后，才发现自己早已感染。研究负责人 Sam Biswas 教授提醒：“医生可能会说你已经痊愈，但这不一定准确。病毒可能在女性宫颈抹片中检测不到，但其留下的‘遗传记忆’可能在十年后引发癌症。”

在 HPV 的基因组中，E2 蛋白堪称病毒的 “总指挥”，也是决定其是否致癌的关键角色。它不仅控制病毒的复制节奏，还能抑制 E6、E7 这两个核心致癌基因的表达——正常情况下，E2 会通过结合病毒长控制区（LCR）的 E2 结合位点（E2BS），阻止致癌基因过度活跃。E2 蛋白由 N 端转录激活域、C 端 DNA 结合域和中间的柔性连接区组成，其结构稳定性直接影响病毒的致癌潜力。尽管科学家早就知道 E2 的重要性，但不同 HPV 亚型中 E2 蛋白的结构差异如何影响致癌能力，一直是未解之谜。研究者指出，一个人可能同时感染十几种 HPV 型别，它们之间的相互作用机制，目前仍需深入探索。

这一次，人工智能成为破解谜题的关键。论文第一作者、大四学生 Sean Fletcher 在 Esther Biswas-Fiss 和 Sam Biswas 教授的指导下，借助生物信息学工具完成了这项突破性研究。他利用多序列比对、进化树分析，结合当下大热的蛋白质结构预测工具 AlphaFold3，对 215 种人类 HPV 亚型的 E2 蛋白进行了高精度建模，再通过 PyMOL 软件实现三维可视化分析。

研究发现，E2 蛋白中高度保守的氨基酸残基，主要集中在 C 端的 DNA 结合表面和 N 端与宿主蛋白（如 E1 解旋酶）的互作区域——这些保守残基是维持 E2 正常功能的核心，一旦突变就可能导致其 “失控”。

典型HPV属E2蛋白结构域示意图

尤其值得注意的是 HPV52 亚型 B2 中的 T309P 突变。HPV52 在东亚人群中感染率较高，而 T309P 突变被证实与癌症风险升高密切相关。结构建模显示，这个单氨基酸替换会导致 E2 蛋白的多肽链发生明显弯折，局部二级结构从 “延伸链” 转变为 “β- 桥”，相邻的组氨酸残基也从延伸链变为无规则卷曲，直接影响 E2 与 DNA 的结合能力和调控功能。更关键的是，研究团队通过多序列比对发现，苏氨酸（T）在 309 位同源位点仅存在于 2.3% 的 HPV 亚型中，而脯氨酸（P）也仅占 1.9%，但在高危亚型 HPV33、HPV58 中，该位点天然就是脯氨酸，这暗示该残基的类型可能是 HPV 致癌能力的 “开关”。

“我们现在所做的研究，五年前根本不可能实现。”Fletcher 表示，借助机器学习，研究团队能快速识别蛋白质中隐藏的结构规律，精准定位致癌突变并设计阻断方案。Esther Biswas-Fiss 教授强调，过去很多研究侧重于 HPV 的流行病学与临床分析，但要真正预防和治疗 HPV 相关癌症，必须从分子层面理解其作用机制。“我们必须在计算与实验两条路上并进，这篇论文为我们打开了新的探索通道。” 目前，Fletcher 已获得 “特拉华 INBRE 学年研究员奖”，后续他将继续用这套 “计算显微镜” 深入分析 HPV 每一个蛋白的原子结构，寻找更多抗癌靶点。

这项研究的意义远超单一蛋白解析。E2 蛋白的核心功能是抑制致癌基因表达，而当它因突变失去功能时，HPV 基因组整合到宿主 DNA 中，就会引发癌症。研究锁定的保守残基和突变位点，为药物设计提供了精准方向。未来或许可以开发小分子药物，稳定 E2 蛋白的正常结构，或恢复突变体的抑癌功能。尽管 HPV 古老而复杂，但随着 AI 与结构生物学的深度融合，科学家们正一步步揭开其致癌的 “分子底牌”，未来有望实现对 HPV 相关癌症的精准防控和治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fletcher, S., Biswas-Fiss, E.E. & Biswas, S.B. Structural and functional roles of conserved residues of human papillomavirus (HPV) E2 protein and biological consequences. Virol J 22, 278 (2025). doi：10.1186/s12985-025-02903-7